Совокупность различного населения стволовой клетки в пределах нашей кожи помогает ему справиться с естественным износом и разрывом. Путем постоянного процветания стволовые клетки позволяют коже пополнять себя, позволяя каждой клетке быть замененными новой об один раз в месяц.
Но нормальный цикл подразделения и смерти в пределах один или больше этих типов стволовой клетки может иногда пускаться под откос генетическими неудачами. Такие события, как полагают, порождают случаи рака и другой смертельный рак кожи, который является главным образом часто диагностируемыми раковыми образованиями в США.
Исследователи в Холодной весенней лаборатории гавани (CSHL) во главе с Адъюнкт-профессором Алеей А. Миллзом, доктором философии, теперь разоблачили длинное разыскиваемое происхождение стволовой клетки рака и идентифицировали генетические поражения, происходящие в этих клетках, подстрекающих их к злокачественному развитию. Ее команда нашла, что увеличенная активность сильного онкогена под названием Ras объединилась с чрезмерно избыточной активностью белка под названием ANp63?, стимулирует население стволовых клеток кожи, производящих кератин 15 – один из многих белков кератина, найденных в коже – продвижение развития рака. Эти результаты исследования являются онлайновыми в журнале Cell Stem Cell.Когда клетки в коже или где-либо еще в теле ощущают потенциально вызывающую рак угрозу, такую как активированный онкоген как Ras – который ускоряет клеточное деление – покров клеток путем резко нажимания на тормоза, чтобы вызвать процесс, названный старением.
Это – подавляющий опухолью механизм, останавливающий клеточное деление, позволяя клеткам метаболически оставаться активным.«К сожалению, существует много генетических событий, которые могут обойти старение и выдвинуть клетку в будущем к раку», говорит Миллз. Потеря гена, названного p53, сильным супрессором опухоли, в стареющих клетках, является одним таким событием.
Группа заводов долго сосредотачивалась на родственном гене p53 p63, который она обнаружила в течение своих постдокторских лет. Поскольку Заводы нашли впоследствии, взрослые мыши, испытывающие недостаток в p63 возрасте быстрее, вовлекая этот ген в связанные со старением процессы. Как другие гены в его семье, p63 имеет способность произвести различные белковые версии или изоформы. Каждая из шести p63 изоформ распространена в различных тканях и выполняет различные функции.
В коже, например, изоформы TAp63 преобладающе найдены в пределах внутренних слоев, известных как дерма, где они принимают меры против формирования раковых образований, известных как саркомы. ANp63? изоформа, с другой стороны, найдена в пределах стволовых клеток внешних слоев кожи – эпидермиса – где это важно для пролиферации клеток, необходимой для пополнения кожи.ANp63? получил славу в последние годы, потому что это, как находили, присутствовало на очень высоком уровне в некоторых типах человеческого рака, рака особенно сквамозной клетки, но отсутствует в других типах опухолей, таково как саркомы. «Эта p63 изоформа была очень озадачивающей», комментирует Миллз.
«Было известно, что активация Ras ведет клетки в старение, но мы нашли, что, поскольку это делает так, это истребляет уровни ANp63?. Так интересно, что произошло бы, если бы вместо этого, были чрезмерные уровни ANp63? – ситуация, сродни наблюдаемому в клинике при человеческих случаях рака».ANp63? стирает вызванное онкогеном старение
Команда заводов исследовала этот вопрос и в культивируемых клетках – клетки, которые они подготовили от шкуры мыши и размножили в лаборатории – а также у живущих мышей. Когда культивируемые клетки, в которых был включен онкоген Ras, были также сделаны произвести высокий уровень ANp63?, клетки преодолели старение и начали делиться. Пересадка этих клеток от блюда лаборатории до шкуры живых мышей вызвала прочное формирование рака.Проверить ANp63? вызывающая рак роль в естественных условиях, ученые вызвали мутации Ras у живущих мышей путем живописи их кожи канцерогенным составом под названием DMBA.
Мыши скоро страдали от папиллом – безопасные, предраковые поражения, напоминающие бородавки. Клетки в пределах этих поражений были устроены в две зоны: слой процветания, здоровых клеток; и область стареющих клеток, сформировавшихся, когда мутации Ras накопили и вызвали уровни ANp63? вестись вниз.Но в конечном счете, уровни ANp63? были увеличены в клетках в стареющей зоне, и в результате обеспечил способ сбежать из старения. Вооруженный вполне достаточным ANp63?, эти клетки разделили rampantly, разрушив стареющую зону и повернув поражения, которые были однажды безопасны в злокачественные случаи рака.
Несмотря на то, что причина возможного увеличения ANp63? уровни в стареющих клетках остаются неизвестными, команда смогла объяснить механистическое основание ANp63? – вызванный шунт старения. Преступник является белком под названием LSH, который, как известно, регулирует активность гена путем контролирования способом, которым упакована ДНК клетки.
«Это появляется это ANp63? не сковывает клетку от старения путем отпущения LSH, в свою очередь готовящего почву для развития опухоли», объясняет Миллз. «Наши эксперименты объясняют почему ANp63? и LSH оба существуют в более высоких уровнях при человеческих случаях рака».ANp63? поддерживает кератин уверенное 15 население стволовой клетки«Ключ к разгадке ее вызывающего рак потенциала был этим когда ANp63? был включен в контексте активированного Ras, клетки взяли ‘подобные стеблю’ особенности, который был особенно интригующим, потому что это не происходит, когда старение обходится другими средствами, такими как истощение p53», по словам Билла Кейса, доктора философии, бывшего postdoc в лаборатории Заводов, которая является первым автором этой работы и у кого теперь есть его собственная исследовательская группа в Центре Геномного Регулирования в Барселоне.Последующая обработка и анализ этой связи стволовой клетки с помощью клеток от шкуры живущих мышей, спроектированных, чтобы иметь их различное население стволовой клетки кожи, помеченное с различными флуоресцентными цветами, Кейс, нашла что объединенное выражение активированного Ras и ANp63? вызванная патологическая пролиферация населения стволовой клетки, производящего кератин 15 белков, не влияя на другое население стволовой клетки.«Результирующий эффект состоял в том, чтобы поддержать это эпителиальное население стволовой клетки за более длительный промежуток времени», говорит Миллз. «Это предполагает что когда существующий на высоком уровне, ANp63? оборудования эти клетки с подобными стволовой клетке особенностями, таким образом давая им время, чтобы преобразовать в раковые клетки».
ANp63? уже используется в качестве патологического маркера в клинике, чтобы различать подтипы рака. «Это исследование добавляет новое измерение к тому, что мы знаем о роли p63 в функции стволовой клетки и вкладе ее различных изоформ при раке», говорит Миллз. «Это также добавляет новое понимание к роли стволовых клеток при раке путем показа, что, когда более зрелые прародители или преданные клетки накапливают генетические поражения, делающие их более подобными стеблю, они имеют тенденцию вызывать рак».Примечания:«ANp63?
Онкоген, который Целевой Хроматин Remodeler Lsh, чтобы Стимулировать Пролиферацию Стволовой клетки Кожи и Онкогенез» появляется в Стволовой клетке Клетки 4 февраля. Полной цитатой является Уильям М. Кейс, Маттео Пекораро, Виктория Аранда, Эмма Фернерсзон-Линдаль, Уонгжи Ли, Ханнес Фогель, Сюэцюй Го, Элвин Л. Гарсия, Татьяна В. Мичурина, Григорий Ениколопов, Сентил К. Матусвами и Алеа А. Миллз.
Источник:Холодная весна питает лабораторию