Мозг навсегда болтает к себе через электрические импульсы, посланные вдоль его зашитого нейронного «Ethernet». Эти электронные сообщения переведены на химические передачи, позволив коммуникацию через узкую расселину, отделяющую один нейрон от другого или между нейронами и их клетками – мишенями. Из многих видов молекул, вовлеченных в этот оживленный химический симпозиум, ацетилхолин среди самого критического, выполняя массу функций в центральной и периферической нервной системе. Этот тонкий холинергический дизайн, однако, очень уязвим.
Это может пасть жертвой непреднамеренного или преднамеренного отравления классом составов, известных как органофосфаты – химикаты, найденные в диапазоне пестицидов, а также использованных в военных целях веществ нерва.Теперь Тсэфрир Мор, биохимик в Центре Infectious Diseases и Vaccinology в Институте Биодизайна в Университете штата Аризона показал, что человеческий butyrylcholinesterase (BChE), так называемая бионейтрализующая молекула, может быть произведен искусственно – из заводов. Далее, Мор и его коллеги продемонстрировали эффективность полученного заводом BChE в защите и от пестицида и от отравления органофосфатом агента нерва.Исследование группы, недавно сообщил в Продолжениях Национальной Академии Науки (PNAS), показывает обещание не только для защиты нервной системы от эффектов органофосфатов, но также и для получения более устойчивого понимания связанных с ацетилхолином болезней, таких как Деменция болезни Альцгеймера и возможно для использования против передозировки наркотиков и склонности, особенно кокаин.
В развивающихся странах случайные отравления пестицидом распространены. Составы органофосфата являются также предпочтительным методом для многих самоубийств в бедных, сельскохозяйственных районах. Развитие намного более летальных органофосфатов, спроектированных, чтобы убить людей, продолжалось быстро, так как Нацистская Германия изобрела их и противников холодной войны, США и усовершенствованный Советский Союз и запасла этих агентов.
После краха СССР использованные в военных целях яды органофосфата распространились, случайно попав в руки стран-изгоев или террористических организаций, поскольку эти летальные токсины нерва относительно легки и недороги, чтобы произвести и сохранить. Угроза нападения агента нерва на гражданские лица, как приступ зарина в системе метро Токио в 1995, совершенный неукоснительно мотивированной группой Аум Шинрикио, остается пугающей возможностью.
Потребность в эффективной защите и лечении для отравления органофосфатом является следовательно жизненным беспокойством о здравоохранении.В настоящее время клиническое лечение выделения к органофосфатам включает использование химикатов как атропин, который может спасти жизни и облегчить острые симптомы, но не обращающийся к долгосрочным неврологическим эффектам такого отравления, которое может включать мышечную слабость, приступы и конвульсии, постоянные мозговые дефекты и социальные или поведенческие симптомы.Бионейтрализаторы, Грубый гумус объясняет, акт как часовые в теле, ища и связывая с нежелательными веществами и нейтрализуя или разрушая их.
Наиболее в большой степени изученные бионейтрализаторы являются двумя человеческими холинэстеразами – ацетилхолинэстераза (БОЛЬ), производящаяся нейронами в мозгу и BChE, производящемся в основном печенью и циркулирующем в сыворотке крови. В дополнение к их роли в защите тела от разрушительных химикатов холинэстеразы выполняют жизненную вспомогательную функцию, вытирая молекулы ацетилхолина, как только их сигнальные задачи полны.AChE является ключевым ферментным бионейтрализатором, который заканчивает передачу импульсов нерва в холинергических синапсах мозга и также активен в нервно-мышечном соединении, где аксоны мотонейронов заканчиваются на мышечных клетках.
Как Грубый гумус объясняет, «каждый раз, когда Вы двигаете мышцей, передача сделана через ацетилхолин, выпущенный в конце невроцита и поднятый рецептором на мышце, вызвав приток ионов и сокращение мышечной клетки». Для этого, чтобы быть достигнутым скоординированным способом, импульс нерва должен быть отключен почти немедленно. Это – то, что делают холинэстеразы.
В то время как другие нейромедиаторы как серотонин устраняются посредством перевнедрения, холинэстеразы удаляют молекулы ацетилхолина путем гидролизации их. Гидролиз является химической реакцией, в которой данная молекула разделяется на две части посредством добавления молекулы воды. AChE в высшей степени эффективен в своей каталитической активности, ухудшая приблизительно 25 000 молекул ацетилхолина в секунду.
Без средства быстрого избавления от молекул ацетилхолина, как только они выполнили свою сигнальную обязанность, они кровоточат нервная система и в достаточном количестве, производят нервно-мышечный паралич и нерегулируемое сокращение мышцы, в конечном счете вызывая смерть из-за дыхательного и кардиального краха. Этот факт, Грубый гумус говорит, делает системное что-то вроде Ахиллесовой пяты.
Много организмов используют эту холинергическую матрицу в наступательных и для защитных целях. Заводы производят мощные антихолинэстеразы, чтобы попытаться мешать herbivory насекомыми, в некоторых случаях развившими механизмы, чтобы расстроить такую защиту.
Млекопитающие и птицы разработали свои собственные механизмы для контакта с блокирующими агентами холинэстеразы. У людей определенный ген кодирует для BChE, тесно связанного аналога AChE, но тот, циркулирующий в крови, откладывание, ждет, чтобы очистить молекулы антихолинэстеразы как те из ядов органофосфата.
Эффективность BChE в нейтрализации потенциально смертельных органофосфатов сделала его очень привлекательным кандидатом на защиту от эффектов пестицидов или веществ нерва, а также смягчения их поствыделения эффектов. В то время как AChE происходит в мозгу и поэтому хитер, чтобы получить, BChE может быть с готовностью извлечен из крови и запасен для будущего использования.Проблема, однако, находит достаточно BChE. Чтобы защитить несколько тысяч войск на поле битвы от агента нерва, отравляющего, все национальное кровоснабжение требовалось бы.
Далее, Грубый гумус указывает на многие другие применения в медицине, которая сделала бы производство большого запаса BChE очень желательным. В дополнение к возможному лечению для холинергических болезней BChE мог использоваться почтовая хирургия для пациентов, испытывающих недостаток в естественном ферменте и поэтому испытывающих затруднения при восстановлении после эффектов анестезии. Существуют также доказательства, что BChE может быть полезен для лечения острой передозировки кокаина и возможно как профилактическое средство, которое устранило бы эйфорические эффекты кокаина, делая пользователей менее вероятно, чтобы искать лекарственное средство.
Снова, проблема производит фермент в достаточном количестве.Грубый гумус решения и его группа придумали, должен использовать трансгенный табак, измененный, чтобы синтезировать человеческий BChE в их листьях.
В ряде экспериментов, обрисованных в общих чертах в новой газете, группа Грубого гумуса смогла продемонстрировать успешную защиту и от пестицида и от отравления органофосфатом агента нерва в двух моделях животных. Команда также смогла расширить период полураспада полученного заводом BChE, более близко тиражировав постоянство в кровоток естественного BChE, таким образом улучшив его эффективность. Это было достигнуто путем украшения внешней части фермента с Полиэтиленгликолем (ШТИФТ).Грубый гумус подчеркивает, что так много работы остается, прежде чем синтетический BChE может быть применен как антидот агента нерва или в других клинических целях.
В настоящее время полученный заводом BChE действует стехиометрическим образом, подразумевая, что молекула фермента необходима для каждой молекулы антихолинэстеразы, которая будет ухудшена. Будущая работа направлена на развитие форм фермента, который может действовать каталитически против органофосфатов, которые разрешили бы намного более низкой эффективной дозе BChE использоваться, чтобы защитить от отравления или для поствыделения лечения.Примечания:Эта работа финансировалась частично Национальными Институтами Здоровья Программа CounterACT через Национальный Институт Неврологических расстройств и Инсульта под консорциальным грантом, предоставленным американскому армейскому Медицинскому Научно-исследовательскому институту Противохимической защиты, и заключила контракт доктору Мору в соответствии с соглашением о сотрудничестве исследования.
Это – продолжение более ранней работы первоначально под поддержкой со стороны Управления перспективного планирования оборонных научно-исследовательских работ (DARPA).В дополнение к встрече доктора Мора с Институтом Биодизайна в Университете штата Аризона он – преподаватель в Школе Наук о жизни.*Geyer до н.э, *Kannan L, *Garnaud PE, Брумфилд CA, CL Cadieux, *Cherni I, СМ Hodgins, Kasten SA, *Келли К, *Kilbourne J, Оливер ЦП, Отто ТК, *Puffenberger I, Ривз ТЕ, *Роббинс Н, 2-й, *Деревянный RR, Soreq H, Ленц ДЕ, д.м.н. Cerasoli, *Грубый гумус TS (2010) полученный Заводом человеческий butyrylcholinesterase, но не органофосфорно-составной вариант гидролизации этого, защищает грызунов от агентов нерва.
Прок Нэтл Акэд Счи У С А, в прессе (доступный онлайновый здесь).*Нынешние или бывшие члены Mor Lab в ASU.
Источник:Университет штата Аризона