Исследователи определяют пути, имеющие решающее значение для развития и предотвращения воспаления кишечника

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), включая болезнь Крона и язвенный колит, являются хроническими воспалительными заболеваниями неизвестного происхождения. Хотя было показано, что генетика способствует риску ВЗК, только у меньшинства людей, несущих варианты генетического риска, развивается это заболевание. Это предполагает, что другие факторы окружающей среды играют важную роль в ВЗК. Исследователи из Центра регенеративной терапии Дрездена (CRTD) и медицинского факультета Дрезденского технического университета определили новый путь, ответственный за воспаление кишечника. Они показывают, как генетический дефект человека повышает восприимчивость к бактериальным триггерам воспаления в кишечнике. Исследователи сообщают о потенциале новых терапевтических средств, которые могут предотвратить ВЗК в таких генетических условиях у мышей. Результаты опубликованы в журнале Science Immunology.

Известно, что более 200 различных участков генома регулируют риск ВЗК. Однако конкретные пути и взаимодействия с окружающей средой, через которые эти гены риска способствуют ВЗК, все еще в значительной степени неизвестны. "Взаимодействие генетики и окружающей среды делает ВЗК очень сложным заболеванием. Кроме того, особенно сложно изучить," говорит проф. Себастьян Цейссиг, руководитель исследовательской группы Центра регенеративной терапии Дрездена (CRTD) Технического университета Дрездена и доцент кафедры молекулярной гастроэнтерологии Университетской клиники Карла Густава Каруса Дрездена.

Группа под руководством проф. Цейссиг изучил мутации в гене Х-сцепленного ингибитора белка апоптоза (XIAP). Около 30 процентов всех людей с этим генетическим заболеванием заболевают ВЗК, что указывает на большой генетический вклад в заболевание, но также демонстрирует, что генетический фон является лишь частью уравнения. Проф. Цейссиг и его группа изучили мутацию XIAP, чтобы выяснить, как перекрестное взаимодействие между этим генетическим дефектом и факторами окружающей среды способствует ВЗК.

Генетический дефект, нарушающий иммунный ответ против бактерий

Исследователи заметили, что потеря гена XIAP у людей и мышей связана с дефектами в клетках Панета – клетках, выстилающих тонкую кишку. "Клетки Панета имеют решающее значение для контроля микробиома," объясняет проф. Zeissig. "Эти клетки производят небольшие молекулы, которые действуют как антибиотики. При попадании в кишечник эти молекулы убивают бактерии. Таким образом, состав микробиома контролируется, и бактерии не попадают в ткань кишечника." Без функционального гена XIAP клетки Панета не могли бы производить и высвобождать антимикробные молекулы в той же степени. Это, в свою очередь, привело к дисбалансу микробиома.

Гены заряжают пистолет, но среда нажимает на курок

"Интересное наблюдение заключалось в том, что, несмотря на эти дефекты, у мышей не развивалось воспаление кишечника," говорит проф. Zeissig. Только после введения определенного типа бактерий, безвредных для обычных мышей, у мышей с дефектами гена XIAP развивалось воспаление кишечника, напоминающее ВЗК. "Это может объяснить, почему у большинства пациентов, у которых есть мутации в этом гене, не развивается ВЗК. Генетическое состояние порождает восприимчивую среду. Но именно воздействие определенных бактерий в конечном итоге вызывает воспаление," объясняет проф. Zeissig.

Возможности для новой терапии

После наблюдения, что потеря гена XIAP привела к повреждению клеток Панета и дисбалансу в микробиоме, исследователи решили проверить возможное вмешательство. Они повторно ввели противомикробные молекулы, аналогичные тем, которые вырабатываются здоровыми клетками Панета, мышам с генетическим дефектом. Молекулы были способны предотвратить воспаление кишечника даже в присутствии болезнетворных бактерий.

Эти результаты указывают на потенциальные новые возможности для персонализированного лечения ВЗК. "Еще неизвестно, могут ли противомикробные молекулы быть потенциальным терапевтическим вариантом – не только для людей с делециями XIAP, но и с другими генетическими дефектами, связанными с ВЗК, которые разрушают клетки Панета," добавляет проф. Zeissig.

Блог Бизнесмена