Иммунные клетки, борющиеся с раком, у пациентов с раком легких, опухоли которых не реагируют на иммунотерапию, по-видимому, работают по другому принципу "программа" что делает их менее эффективными, чем иммунные клетки у пациентов, рак которых реагирует на эти иммунные методы лечения, предполагает новое исследование, проведенное исследователями из онкологического центра Джонса Хопкинса Киммеля, Bloomberg ~ Институт иммунотерапии рака им. Киммеля.
Результаты, опубликованные в журнале Nature от 5 августа, могут привести к новым способам преодоления устойчивости опухолей к этим методам лечения.
"Иммунотерапия рака имеет огромные перспективы, но это обещание выполняется только для небольшой части пациентов, которые их получают," говорит руководитель исследования Келли Н. Смит, доктор философии.D., доцент кафедры онкологии и Джонса Хопкинса Блумберг ~ Исследователь Института иммунотерапии Киммеля. "Понимание того, почему пациенты отвечают или не отвечают, может помочь нам увеличить эти цифры."
Смит объясняет, что в последние годы иммунотерапия рака получила широкое распространение как способ использовать врожденное стремление иммунной системы к избавлению организма от злокачественных клеток. Один известный тип иммунотерапии, известный как ингибиторы контрольных точек, разрушает молекулярную защиту, которая позволяет раковым клеткам маскироваться под здоровые клетки, позволяя иммунным клеткам, известным как Т-клетки CD8, атаковать раковые клетки. Различные популяции этих иммунных клеток распознают специфические аберрантные белки, которые побуждают их убивать злокачественные клетки, а также клетки, инфицированные различными вирусами.
Хотя ингибиторы контрольных точек продемонстрировали огромный успех при некоторых типах рака – даже иногда устраняя все признаки болезни, – доля пациентов с такими резкими реакциями относительно мала. Например, только около четверти пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) имеют значительный ответ на эти методы лечения.
В поисках различий между респондентами и неответчиками Смит и ее коллеги обратились к результатам предыдущего исследования иммунотерапии. Они собрали образцы крови, опухолей и здоровых тканей, взятых у 20 пациентов с ранней стадией НМРЛ, которые принимали участие в предыдущем исследовании, в котором проверялись эффекты введения ингибиторов иммунных контрольных точек перед операцией по удалению опухолей. У девяти пациентов была выраженная реакция на ингибиторы контрольных точек, при этом 10% или меньше их исходных опухолей оставались во время операции. Остальные 11 пациентов не ответили и имели либо значительно более низкие ответы, либо вообще не ответили.
После выделения CD8 T-клеток из каждого из этих образцов, исследователи использовали разработанную в Johns Hopkins технологию под названием MANAFEST (Mutation Associated NeoAntigen Functional Expansion of Specific T-клетки) для поиска именно тех клеток, которые распознают белки, продуцируемые раковыми мутациями (известные как мутации. -ассоциированные неоантигены, или MANA), гриппа или вируса Эпштейна-Барра, вызывающего инфекционный мононуклеоз. Затем они проанализировали эти клетки, используя коммерчески доступный метод, называемый транскриптомикой отдельных клеток, чтобы увидеть, какие гены активно продуцируют белки в отдельных клетках – "программа" что эти клетки работают на.
Исследователи обнаружили, что как респондеры, так и не отвечающие имеют одинаковые по размеру армии CD8 Т-клеток в опухолях с одинаковым количеством клеток в обеих популяциях, которые реагируют на MANA, грипп и Эпштейна-Барра. Однако, когда они сравнили программы транскрипции между респондентами и неответчиками, они обнаружили заметные различия. Смит объясняет, что MANA-ориентированные CD8 Т-клетки от респондентов показали меньше маркеров истощения, чем у не ответивших. По ее словам, клетки CD8 респондеров были готовы к борьбе при воздействии опухолевых белков и производили меньше белков, которые подавляли их активность. У одного пациента, который продемонстрировал полный ответ на ингибиторы контрольных точек – отсутствие признаков активного рака к моменту операции – MANA-ориентированные CD8 Т-клетки были полностью перепрограммированы, чтобы служить эффективными убийцами рака. Напротив, MANA-ориентированные CD8 Т-клетки не отвечающих на лечение были вялыми, со значительно большим продуцированием ингибирующих белков.
Т-клетки CD8, ориентированные на MANA, грипп или Эпштейн-Барр, как респондентов, так и неответчиков, также имели значительные различия в своем программировании. Клетки, ориентированные на MANA, как правило, не полностью активируются по сравнению с другими типами Т-клеток CD8. Клетки, ориентированные на MANA, также были значительно менее чувствительны к интерлейкину-7, молекуле, которая подготавливает иммунные клетки к борьбе, по сравнению с клетками, ориентированными на грипп.
В совокупности, по словам Смита, эти результаты предполагают многочисленные различия в клетках, ориентированных на MANA, между респондентами на ингибиторы контрольных точек и неответчиками, которые в конечном итоге могут служить мишенями для лекарств, заставляя CD8 Т-клетки неответчиков действовать больше как реагирующие – как для НМРЛ, так и для широкого круга других. типы рака.
"Узнав, как перепрограммировать эти иммунные клетки, мы сможем когда-нибудь облегчить выживание без болезней большему количеству людей, больных раком," говорит Смит. Она добавляет, что "важным и интересным открытием было то, что у лиц, не ответивших на вопросы, были клетки, распознающие опухоль. Таким образом, есть «надежда» на разработку методов лечения пациентов, которые не реагируют на иммунотерапию одним агентом. Нам просто нужно определить правильную цель, чтобы активировать эти клетки, чтобы помочь им делать то, для чего они были созданы."