Небольшой p63 имеет большое значение в эмбриональном развитии, а недостатки p63 могут привести к врожденным дефектам, таким как расщелина палитры, слияние пальцев или даже отсутствие конечностей. Но как только эта ранняя работа сделана, p63 замолкает, с этого момента спокойно сидящий в геноме. Если он не будет случайно повторно активирован. Когда p63 возвращается к жизни в геноме взрослого человека, результатом может быть рак. Более половины всех плоскоклеточных карцином, часто обнаруживаемых в коже, легких, груди и голове / шее, связаны с избыточной активностью p63.
Исследователям известно, что p63 вызывает плоскоклеточный рак. Вопрос был в том, что с этим делать. К сожалению, просто выключить p63 не удалось. И поэтому возникает вопрос, как еще врачи и исследователи могут вмешиваться в действие p63, чтобы защитить пациентов от его раковых эффектов.
Сегодня группа исследователей онкологического центра Университета Колорадо, работающая в лаборатории доктора философии Хоакина Эспинозы.D., проливает свет на активность p63 при плоскоклеточном раке легкого, обеспечивая действенный путь к разработке лекарств против этой известной причины рака. Исследование опубликовано в журнале Cell Reports.
"Вопрос, который инициирует это исследование, заключается в том, что этот онкоген, p63, делает, чтобы стимулировать пролиферацию клеток, и почему его слишком большое количество может вызвать рак," Эспиноза говорит.
Чтобы ответить на этот вопрос, Эспиноза и его коллеги, включая первого автора Кристофера Абрахама, доктора философии.D., использовали общий ресурс функциональной геномики Центра рака CU для прогона клеток через CRISPR-экран для всего генома – передовую технологию, которая позволяет анализировать тысячи генов в одном эксперименте. Группа начала с клеток плоскоклеточного рака легких, которым для размножения требуется онкогенный продукт гена p63, а именно белок Np63a. Затем группа отключила производство Np63a в этих ячейках.
Конечно, в этот момент эти раковые клетки, которые нуждались в Np63a, перестали размножаться. Эспиноза и его коллеги выдвинули гипотезу, что Np63a подавлял действие ключевых генов-супрессоров опухолей (отключая гены, которые выключают рак), и теперь без Np63a этим ключевым антипролиферативным генам снова позволили взять верх и остановить деление клеток.
"Это пример классического перетягивания каната между онкогенами и генами-супрессорами опухолей – исходя из этого баланса, у вас либо рак, либо нет," Эспиноза говорит.
Чтобы идентифицировать эти гены-супрессоры опухолей, которые ведут перетягивание каната с Np63a, группа использовала CRISPR-скрининг, чтобы отключить тысячи генов в геноме, чтобы определить, какие гены, будучи инактивированы, позволят этим раковым клеткам возобновить свой рост. (и, таким образом, какие гены ΔNp63α подавляет, чтобы способствовать росту рака).
"Мы проверили весь геном и обнаружили один молекулярный путь, сверхчистый и сверхчистый, который Np63a нужно было отключить, чтобы стимулировать рост клеток плоскоклеточного рака," Эспиноза говорит.
Ключевыми генами-супрессорами опухолей в этом пути являются TGFB2 и RHOA.
Когда группа изучила в Атласе генома рака опубликованные данные по 518 образцам плоскоклеточной карциномы легких, они обнаружили, что при раке с активированным Np63a около 80 процентов также показали инактивированные TGFB2 и RHOA.
"Np63a отключает TGFB2 и RHOA, способствуя прогрессированию рака, и это явно широко распространенное явление при плоскоклеточном раке," Эспиноза говорит.
Путь к терапии против Np63a кажется ясным: активируйте TGFB2 и RHOA.
"Если бы существовал способ доставить что-то, имитирующее TGFB2, возможно, мы смогли бы остановить распространение плоскоклеточного рака," Эспиноза говорит.
Или RHOA – это фермент, который может переключаться между активной и неактивной формами.
"Итак, если вы сможете найти лекарства, которые блокируют RHOA в его активной форме, это также остановит пролиферацию клеток," Эспиноза говорит.
"Это потенциально лекарственный путь, который приводит к прогрессированию плоскоклеточного рака," Эспиноза говорит. "Теперь задача состоит в том, чтобы использовать эти знания в терапевтических целях, чтобы найти способ реактивации пути TGFB / RHOA для спасения жизней больных раком."