GLYX-13, молекулярный родственник кетамина, вызывает аналогичные антидепрессивные эффекты без побочных эффектов уличных наркотиков, сообщается в исследовании, финансируемом Национальным институтом психического здоровья (NIMH), которое было опубликовано в прошлом месяце в Neuropsychopharmacology.
Большая депрессия поражает около 10 процентов взрослого населения и является второй по значимости причиной инвалидности в США.S. взрослые, по данным Всемирной организации здравоохранения. Несмотря на доступность нескольких различных классов антидепрессантов, таких как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), от 30 до 40 процентов взрослых не реагируют на эти лекарства. Более того, СИОЗС обычно работают несколько недель, что увеличивает риск самоубийства.
Введите модуляторы рецепторов NMDA (N-метил-D-аспартат). В 1970-х годах исследователи связали рецепторы с обучением и памятью. Биотехнологические и фармацевтические компании в 1980-х годах пытались применить химические блокаторы к этим рецепторам в качестве средства предотвращения инсульта. Но блокирование этих рецепторов привело к обратному эффекту – росту сердечно-сосудистых заболеваний. Исследования в этой области были приостановлены до тех пор, пока антагонист глутаматных рецепторов не был одобрен для анестезии и известен на улицах как "Специальный K," кетамин, попавший в заголовки газет в начале 2000-х. Клинические исследования на людях показали, что кетамин может предотвращать серьезные симптомы и симптомы биполярной депрессии в течение 2 часов после приема и длятся несколько дней. Кетамин чреват серьезными побочными эффектами, включая чрезмерную сонливость, галлюцинации и злоупотребление психоактивными веществами.
"Кетамин снова зажег поле," сказал Джозеф Москаль, Ph.D., молекулярный нейробиолог Северо-Западного университета и старший автор исследования. "Наш препарат GLYX-13 очень отличается. Он не блокирует ионный канал рецептора, что может объяснить, почему у него нет таких же побочных эффектов."
Путешествие Москаля с GLYX-13 началось с его ранних дней в качестве старшего научного сотрудника в программе внутренних исследований NIMH. Находясь в NIMH, он создал специфические молекулы, моноклональные антитела, чтобы использовать их в качестве новых зондов для понимания путей обучения памяти. Некоторые из созданных им антител были к рецепторам NMDA. Когда Москаль перешел в Северо-Западный университет, он преобразовал антитела в небольшие белковые молекулы. GLYX-13, состоящий всего из четырех аминокислот, является одной из этих молекул.
Предыдущие электрофизиологические и кондиционирующие исследования показали, что GLYX-13, в отличие от кетамина, улучшает память и обучение у крыс, особенно в центре памяти мозга или гиппокампе. GLYX-13 также оказывает обезболивающее. Используя несколько поведенческих и молекулярных экспериментов на крысах, исследовательская группа Москаля проверила четыре соединения: GLYX-13, неактивное вещество "взбитый" версия GLYX-13, в которой были перегруппированы аминокислоты, кетамин и флуоксетин SSRI.
GLYX-13 и кетамин оказывали на крыс быстродействующий (1 час) и длительный (24 часа) антидепрессантный эффект. Флуоксетин, СИОЗС, эффективность которого у людей обычно проявляется через 2-4 недели, не оказал быстрого антидепрессивного эффекта в этом исследовании. Как и ожидалось, смешанный GLYX-13 показал какие-либо эффекты, подобные антидепрессанту. Исследователи не наблюдали ни одного из вышеупомянутых побочных эффектов кетамина у крыс, получавших GLYX-13.
Исследования белков показали увеличение в гиппокампе рецептора NMDA NR2B и рецептора химического мессенджера глутамата, называемого AMPA. Электрофизиологические исследования в этой области мозга показали, что GLYX-13 и кетамин вызывают длительную передачу сигнала в нейронах, известную как долговременная потенциация / синаптическая пластичность. Этот феномен важен для обучения и памяти. Исследователи предполагают, как работает GLYX-13: GLYX-13 запускает активацию рецептора NR2B, что приводит к притоку внутриклеточного кальция и экспрессии AMPA, которая затем отвечает за усиление связи между нейронами.
Результаты согласуются с данными недавнего клинического исследования фазы 2, в котором однократное введение GLYX-13 приводило к статистически значимому снижению показателей депрессии у пациентов, которые не прошли лечение текущими антидепрессантами. Снижение было очевидным в течение 24 часов и сохранялось в среднем 7 дней. После однократного приема GLYX-13 антидепрессивная эффективность препарата почти удвоилась по сравнению с большинством обычных антидепрессантов после 4-6 недель приема. GLYX-13 хорошо переносился и не вызывал каких-либо эффектов, подобных шизофрении, связанных с другими агентами, модулирующими рецептор NMDA.
Рецепторам NMDA необходима молекула каждой из аминокислот, являющихся химическими агентами глутамата и глицина, чтобы активироваться. Москаль предполагает, что GLYX-13 либо напрямую связывается с участком глицина на рецепторе NMDA, либо косвенно модулирует работу глицина с рецептором. В результате активация большего количества рецепторов NMDA и AMPA приводит к увеличению памяти, обучению и антидепрессивным эффектам. Напротив, кетамин только блокирует рецептор NMDA, но также увеличивает активность рецептора AMPA. Знание этих механизмов может привести к разработке более эффективных антидепрессантов.
В настоящее время GLYX-13 проходит испытания в рамках Фазы 2 испытания антидепрессантов с повторной дозой, в ходе которого Москаль и его коллеги из Naurex, Inc., основанная им биотехнологическая компания надеется найти у людей оптимальную дозировку препарата. Они также хотят увидеть, регулирует ли эта молекула и другие подобные ей другие подтипы рецепторов NMDA – их более 20 – и будет ли она работать при других расстройствах, таких как шизофрения, синдром дефицита внимания и гиперактивности и аутизм.
"Модуляторы NMDA, такие как GLYX-13, можно было бы назвать “comback kids”," сказал Москаль. "Набор инструментов, который я разработал в 1983 году, теперь закладывает основу в 2013 году для разработки возможных новых терапевтических средств, которые могут предоставить людям, страдающим депрессией, ценный новый вариант лечения."