Ежегодно от сердечных приступов умирает почти 10 миллионов человек во всем мире, и более 6 миллионов умирают от инсульта. Сердечный приступ вызывается сгустками, которые блокируют артериальный кровоток. Ткани лишены переносимого с кровью кислорода. В этих условиях пораженные ткани подвергаются быстрому некрозу. Но почему? Ученые Женевского университета (UNIGE), Швейцария, Лионского университета и Национального института медицинских исследований (Inserm), Франция, обнаружили, что синтез липида под названием дезоксидигидроцерамид вызывает некроз. Этот липид накапливается в отсутствие кислорода и блокирует клеточные функции. Подавляя его синтез у мыши, страдающей сердечным приступом, биологи смогли уменьшить повреждение тканей на 30 процентов. Эти результаты, опубликованные в журнале Nature Metabolism, предлагают новую модель лечения жертв сердечного приступа или инсульта.
"Но что вызывает некроз в этих условиях?" – спросил Говард Ризман, профессор кафедры биохимии факультета естественных наук UNIGE и директор NCCR Chemical Biology. Не все животные настолько чувствительны к отсутствию кислорода – черви могут жить без кислорода три дня, некоторые черепахи могут жить несколько месяцев, а некоторые бактерии – бесконечно долго.
"Вот почему мы стремились найти связь между недостатком кислорода и некрозом тканей у млекопитающих," сказал ученый.
Липид, подавляющий нормальную клеточную функцию
Исследователи увидели, что у червей особый вид церамида, дезоксидигидроцерамид, накапливается до опасного уровня в условиях аноксии, когда ткани полностью лишены кислорода. "Керамиды – незаменимые липиды для организма," говорит Томас Ханнич, исследователь кафедры биохимии факультета естественных наук UNIGE. "Без керамидов некоторые важные функции были бы нарушены. Например, наша кожа полностью высохнет."
Тем не менее, при инфаркте синтез дезоксидигидроцерамида увеличивается и становится токсичным для клеток. "Используя масс-спектрометрию, мы обнаружили, что этот церамид блокирует определенные белковые комплексы и вызывает дефекты цитоскелета клеток и правильную функцию митохондрий, вызывая некроз тканей," продолжил Говард Ризман.
Чтобы подтвердить, что дезоксидигидроцерамид действительно является ответственным за некроз тканей, команда UNIGE ввела человеческую мутацию, вызывающую редкое заболевание HSAN типа I, у червей, увеличив количество дезоксидигидроцерамида. Черви стали сверхчувствительными к недостатку кислорода, что подтверждает открытие.
Могут ли врачи уменьшить воздействие инфаркта на пораженные ткани?
Основываясь на этих результатах, Мишель Овиз и его команда из Лионского университета вводили ингибитор синтеза церамида мышам непосредственно перед инфарктом сердца. Они обнаружили, что мыши, которым вводили инъекцию, имели на 30 процентов меньше некроза тканей по сравнению с контрольными мышами, которым вводили инъекцию без ингибитора. "Это сокращение впечатляет," говорит Говард Ризман. Эта работа открывает новые терапевтические перспективы для лечения пациентов с сосудистым инфарктом.
Это открытие может проложить путь к большому прогрессу в разработке методов лечения сердечных приступов и инсульта. Результаты, полученные на мышах, чрезвычайно обнадеживают, а ингибитор синтеза церамидов – хорошо известное вещество, которое было протестировано на животных моделях.
"Тем не менее, эта молекула подавляет синтез всех церамидов," говорит Томас Ханних. Таким образом, исследователи сейчас работают над ингибитором, который будет нацелен на дезоксидигидроцерамид, который, вероятно, будет иметь меньше побочных эффектов и поддерживать нормальные функции церамидов в организме.