Команда под руководством ученых из Исследовательского института Скриппса и Института вакцин Crucell в Нидерландах описывает три человеческих антитела, которые обеспечивают широкую защиту от штаммов вируса гриппа B. Та же команда ранее сообщала об обнаружении широко нейтрализующих антител против штаммов гриппа А.
Выделение новых широко нейтрализующих антител, о котором было сообщено в предварительном онлайн-издании журнала Science, Science Express, 9 августа, открывает исследователям путь к разработке универсальной терапии гриппа на основе антител для использования при тяжелых инфекциях или для защиты персонала больниц. во время вспышки. Важно отметить, что эти антитела могут дать ключ к разгадке конструкции активной универсальной вакцины против гриппа, предназначенной для долгосрочной защиты от вирусов гриппа, а не только от штаммов текущего сезона.
"Чтобы разработать действительно универсальную вакцину или терапию против гриппа, необходимо иметь возможность обеспечить защиту от вирусов гриппа A и гриппа B, и с этим отчетом у нас теперь есть широко нейтрализующие антитела против обоих," сказал Ян А. Уилсон, профессор структурной биологии Хансена в Scripps Research, который был старшим исследователем нового исследования вместе с Яапом Гаудсмитом из Круселла и Робертом Фризеном.
Одно из недавно открытых антител будет представлять особый интерес для исследователей гриппа, поскольку оно, по-видимому, защищает практически от всех штаммов гриппа B и гриппа A. "Это единственный в мире, который, как мы знаем, был обнаружен, чтобы сделать это," сказал Уилсон.
В поисках недостающих частей
Вирусы гриппа B считаются менее опасными, чем вирусы гриппа A, и менее интенсивно изучаются, поскольку они обладают меньшей способностью мутировать в смертоносные пандемические штаммы. Тем не менее, вирусы гриппа B составляют значительную часть ежегодного бремени гриппа среди людей.
Чтобы найти широко защищающие антитела против гриппа B, команда Crucell создала большую коллекцию антител к гриппу из иммунных клеток добровольцев, которым была сделана вакцина против сезонного гриппа. Затем исследователи проверили эту коллекцию на предмет антител, которые могут связываться с широким спектром штаммов гриппа B.
Три антитела, которые они обнаружили таким образом, – CR8033, CR8071 и CR9114 – защищали мышей от обычно летальных доз двух основных штаммов гриппа B. CR9114 также защищал мышей от вирусов гриппа A, включая подтип H1N1, который убил около 17000 человек в пандемии 2009 года. Тот факт, что эти антитела защищают от различных штаммов гриппа, предполагает, что они маркируют функционально важные участки или "эпитопы," на вирусе, которые относительно неизменны (законсервированы) от одного штамма гриппа к другому.
Команда Уилсона из Scripps Research охарактеризовала недавно обнаруженные сайты связывания антител на вирусах гриппа с помощью методов электронной микроскопии и рентгеновской кристаллографии. Они обнаружили, что CR8033 связывается с высококонсервативным эпитопом – функционально важным сайтом – на "голова" белка гемагглютинина, структуры, которая покрывает внешнюю оболочку вирусов гриппа и позволяет вирусам прилипать к уязвимым клеткам. CR8071 связывается с основанием головки гемагглютинина. Большинство антител, которые связываются с головкой гемагглютинина и нейтрализуют грипп, делают это, блокируя прикрепление вируса к клеткам-хозяевам.
"Уникальность этих двух антител заключается в том, что они нейтрализуют вирусы гриппа в основном за счет предотвращения выхода вирусных частиц из инфицированных клеток," сказал Ник Лаурсен, научный сотрудник лаборатории Уилсона, который был ведущим автором исследования.
Слабое место вируса
Оказалось, что антитело CR9114 связывается с участком на стержне гемагглютинина. "Он предотвращает изменение формы белка гемагглютинина, необходимого для слияния вируса с внешней мембраной клетки-хозяина," сказал Сирил Дрейфус, научный сотрудник лаборатории Уилсона, который также был ведущим автором исследования. "Это, по-видимому, действительно слабое место вируса, потому что этот эпитоп является высококонсервативным среди подтипов гриппа A, а также вируса гриппа B."
Уилсон отмечает, что в исследовании, опубликованном в 2009 году, его лаборатория определила структуру другого антитела Круцелла, которое в целом нейтрализует вирусы гриппа А, связываясь по существу с тем же сайтом на стволе гемагглютинина, но несколько другим способом, так что оно не может быть получено. контроль над вирусами гриппа B тоже. "После некоторой настройки связывающих доменов этого антитела мы могли бы получить более широкий эффект, такой как у CR9114," Уилсон сказал.
Вирусный эпитоп, с которым связывается CR9114, теперь будет тщательно изучен исследователями в качестве мишени для вакцин и терапии, потому что это единственный обнаруженный до сих пор эпитоп, который широко уязвим для нейтрализации как вирусом гриппа A, так и вирусом B.
Примечательно, что CR9114 плохо справился с вирусами гриппа B в первоначальных лабораторных тестах, известных как анализы микронейтрализации, которые проверяют способность антител защищать клетки от вирусной инфекции. Тем не менее, CR9114 был явно эффективен в более реалистичных условиях у мышей, даже при низких дозах. Поскольку он атакует ствол, а не головку гемагглютининов вируса гриппа, CR9114 также не смог показать эффекты в широко используемом тесте, известном как анализ ингибирования гемагглютинина.
"По мере того, как мы движемся к разработке универсальной вакцины против гриппа, нам необходимо найти более инклюзивные тесты для скрининга антител, таких как CR9114, которые могут быть высокоэффективными, но имеют новые механизмы нейтрализации, которые не могут быть обнаружены с помощью текущих методов, используемых при разработке вакцины против гриппа," Гоудсмит сказал.