Исследователи из Johns Hopkins раскрыли молекулярные основы воздействия кокаина на мозг и определили соединение, которое блокирует тягу к наркотику у мышей, зависимых от кокаина. По словам исследователей, соединение, уже доказавшее свою безопасность для людей, проходит дальнейшие испытания на животных в рамках подготовки к возможным клиническим испытаниям на кокаиновой зависимости.
"Удивительно случайно, когда мы узнали, на какой путь в мозге действует кокаин, мы уже знали о соединении, CGP3466B, которое блокирует этот конкретный путь," говорит Соломон Снайдер, M.D., профессор нейробиологии Института фундаментальных биомедицинских наук Медицинской школы Университета Джона Хопкинса. "CGP3466B не только помог подтвердить подробности действия кокаина, но и может стать первым лекарством, одобренным для лечения кокаиновой зависимости." Подробности исследования появятся 22 мая на сайте журнала Neuron.
Снайдер, получивший в 1978 году премию Ласкера за определение собственных опиатных рецепторов мозга, и его команда десятилетиями изучали мозг. Двадцать лет назад они обнаружили, что оксид азота (NO) является основным участником сложной сигнальной сети, которая позволяет нашим нейронам координировать деятельность друг с другом. Снайдер и его команда с тех пор изучили многие белки в этой сети, которые взаимодействуют с NO, включая GAPDH, белок, наиболее известный тем, что регулирует то, как клетки хранят и используют сахар.
Несколько лет назад команда Снайдера и другие исследователи обнаружили, что если NO реагирует с GAPDH, GAPDH может затем связываться с другим белком, который уводит GAPDH от его обычных задач метаболизма сахара в ядро, центр управления клетки. Там, в зависимости от того, какие другие химические сигналы присутствуют, GAPDH может либо стимулировать рост нейрона, либо активировать программу самоуничтожения, называемую апоптозом, которая убивает нейрон.
В своем исследовании GAPDH Снайдер наткнулся на статью, опубликованную в 1998 году учеными из Novartis. Компания идентифицировала молекулу CGP3466B, которая в лабораторных испытаниях защищала нейроны от дегенерации путем ингибирования апоптоза, и проверила ее в клинических испытаниях на пациентах с болезнью Паркинсона и боковым амиотрофическим склерозом, или БАС. Но хотя у препарата было немного побочных эффектов, он не был эффективным средством лечения ни одного из заболеваний. Однако до того, как Novartis отказалась от препарата, его ученые исследовали, с какими молекулами он взаимодействует в мозге, надеясь узнать причины его нейропротекторного действия. По словам Снайдера, их единственным хитом стал GAPDH, что, несомненно, заставило исследователей почесать головы. В конце концов, CGP3466B казался таким многообещающим отчасти потому, что его эффекты были настолько специфичными – он, казалось, не делал ничего, кроме защиты нейронов от самоуничтожения. Как это сделать, воздействуя на GAPDH, сигнальную молекулу, играющую столь широкую роль в метаболизме сахара?? Хотя исследование казалось тупиковым, исследователи все равно его опубликовали.
Когда Снайдер увидел статью, он связал ее с выводами своей команды, сделав вывод, что CGP3466B может работать, предотвращая проникновение GAPDH в ядро, вызывающее гибель клеток. В исследовании, опубликованном в 2006 году, он и другие исследователи из Джона Хопкинса протестировали два соединения, похожие на CGP3466B, чтобы увидеть, могут ли они блокировать GAPDH от запуска гибели клеток в условиях сильного стресса, которые обычно вызывают апоптоз. Команда обнаружила, что защитные препараты работают, нарушая с необычайной эффективностью реакцию между NO и GAPDH, что в конечном итоге блокирует GAPDH от связывания с белком, который переносит его в ядро.
В самом последнем исследовании M.D./ Ph.D. Студент Ришенг Сюй работал с другими членами команды Снайдера, чтобы выяснить, действует ли кокаин через сигнальную сеть NO, и если да, то как. Используя мышей, они обнаружили, что кокаин побуждает NO реагировать с GAPDH, так что GAPDH перемещается в ядро. При низких дозах кокаина GAPDH в ядре будет стимулировать нейрон, но при более высоких дозах он активирует путь самоуничтожения клетки. "Это объясняет, почему кокаин может иметь очень разные эффекты в зависимости от дозировки," Сюй говорит.
Затем команда провела эксперименты, чтобы выяснить, может ли CGP3466B, который блокирует реакцию между NO и GAPDH, также блокировать эффекты кокаина. В одном эксперименте они поместили мышей в клетку с двумя комнатами и научили их ожидать случайных доз кокаина в одной из комнат. Когда мыши начали проводить большую часть своего времени в этой комнате, это показало, что они пристрастились к кокаину. Но после лечения CGP3466B мыши вернулись к тому, чтобы проводить примерно одинаковое количество времени в обеих комнатах: их тяга уменьшилась, говорит Сюй.
"Интересно то, что этот препарат работает в очень низких дозах и, похоже, влияет только на этот конкретный путь, что делает маловероятным появление нежелательных побочных эффектов," Сюй отмечает. "Мы также знаем из ранних клинических испытаний Novartis, что препарат проявляет мало задокументированных побочных эффектов у людей."
CGP3466B теперь принадлежит другой компании. Располагая результатами текущего исследования, Снайдер заключил сделку между этой компанией и Национальным институтом по борьбе со злоупотреблением наркотиками (NIDA) для NIDA, чтобы протестировать CGP3466B как средство от кокаиновой зависимости. NIDA сначала проведет больше испытаний на животных, а затем, если все пойдет хорошо, перейдет к клиническим испытаниям на наркозависимых. "Результаты нашего исследования напрямую демонстрируют, что действие основного психотропного препарата опосредуется системой NO-GAPDH и обеспечивает беспрецедентный и простой подход к лечению злоупотребления кокаином и нейротоксичности," Снайдер говорит.
Другой член исследовательской группы, Нилканта Сен, Ph.D., предупреждает, что необходимы дополнительные исследования, чтобы увидеть, выполнит ли CGP3466B свои очевидные обещания. Но, по словам Сена, сейчас доцент Университета Джорджии Риджентс, "что мы не можем отрицать, так это то, что это исследование дает новую надежду в области исследования зависимости."