Новые исследования показывают, что хронический стресс, вызывающий воспаление и беспокойство у мышей, по-видимому, заставляет их иммунную систему выдерживать длительную борьбу, вызывая чрезмерную реакцию животных на единичный острый стрессор через несколько недель.
После того, как мыши оправились от последствий хронического стресса, одно стрессовое событие спустя 24 дня быстро вернуло их в состояние хронического стресса с биологической и поведенческой точек зрения. На мышей, не испытавших хронического стресса, не повлиял единственный острый стрессор.
Исследование также показало, что иммунные клетки, призванные к действию в результате хронического стресса, оказывались в режиме ожидания в селезенках животных и запускались из этого органа для ответа на более поздний стрессор.
Мыши без селезенки не испытали такой же реактивации со вторым фактором стресса, что означает роль селезенки как резервуара для примированных иммунных клеток, которые сохраняются до тех пор, пока они не активируются в ответ на другой фактор стресса.
Чрезмерный иммунный ответ и беспокойство, вызванные кратковременным стрессором, имитируют симптомы посттравматического стрессового расстройства.
Ученые Университета штата Огайо осторожно относятся к распространению своих выводов на людей. Но они говорят, что их десятилетняя работа с этой моделью стресса предполагает, что иммунная система играет важную роль в влиянии на поведение. И они первыми изучают это восстановление беспокойства у животных с более поздним острым стрессором.
"Никто другой не проводил такого длительного исследования, чтобы увидеть, что произойдет с выздоровевшими животными, если мы снова подвергнем их стрессу," сказал Джонатан Годбоут, ведущий автор исследования и адъюнкт-профессор нейробиологии в штате Огайо. "Этот повторный запуск является компонентом посттравматического стресса. Мыши, подвергавшиеся ранее стрессу, живут нормальной жизнью грызунов, а затем этот острый стресс все возвращает. Животные, которые никогда раньше не подвергались стрессу, не пострадали от этого единственного события – оно не изменило поведенческих или физиологических свойств."
Исследование опубликовано в Интернете в журнале Biological Psychiatry.
Эти ученые ранее определили, что у мышей с хроническим стрессом клетки иммунной системы были задействованы в мозге и способствовали появлению симптомов тревоги. Результаты выявили подмножество иммунных клеток, называемых моноцитами, на которые могут быть нацелены лекарства для лечения расстройств настроения, включая, потенциально, периодическое беспокойство, вызванное стрессом, которое является характеристикой посттравматического стрессового расстройства.
Исследование раскрывает новые способы мышления о клеточных механизмах, лежащих в основе эффектов стресса, определяя двустороннюю связь от центральной нервной системы к периферии – остальному телу – и обратно к центральной нервной системе, которая в конечном итоге влияет на поведение.
"Мы не заявляли, что у посттравматического стрессового расстройства есть клеточный компонент, но вполне может быть. И очень возможно, что он находится на периферии, как мы описывали в мыши," сказал Джон Шеридан, старший автор исследования, профессор биологии полости рта и заместитель директора Института исследований поведенческой медицины штата Огайо.
В этой модели стресса самцам мышей, живущим вместе, дается время для установления иерархии, а затем к группе добавляется агрессивный самец на два часа за раз. Местные мыши постоянно терпят поражение, и это социальное поражение в течение шести дней приводит к воспалительному иммунному ответу и тревожному поведению.
Этот вид стресса запускает симпатическую нервную систему и вызывает общеизвестную реакцию «бей или беги». Хотя реакция важна для выживания, продолжительная активация в течение длительного периода времени может иметь негативные последствия для здоровья.
Подвергнув группу мышей этому хроническому стрессу, исследователи проверили биологические и поведенческие признаки стрессовой реакции 14 часов и восемь дней спустя. В оба момента времени, по сравнению с контрольными мышами, у стрессированных мышей были более высокие уровни провоспалительных белков в кровотоке и накопление моноцитов в головном мозге, что ученые ранее связывали с тревожным поведением – в данном случае, принимая долго выходить на открытое пространство.
"Восемь дней – долгий срок, чтобы тревога у мыши сохранялась," Шеридан отметил.
К 24-дневной точке эти маркеры и поведение у стрессированных мышей вернулись к исходным уровням.
Три группы мышей – контрольные мыши, мыши, недавно включенные в исследование, и мыши, чувствительные к стрессу – были затем подвергнуты острому социальному поражению: однократному двухчасовому контакту с агрессивным самцом.
Биологические и поведенческие маркеры оставались неизменными у мышей, не подвергавшихся стрессу. В течение 14 часов после острого события чувствительные к стрессу мыши вернулись к состоянию хронического стресса с повышенным содержанием провоспалительных белков в крови и возвращением беспокойства, что позволяет предположить, что моноциты отправились в мозг, чтобы вызвать эти симптомы.
"Это единственное воздействие острого стрессора вызвало картину, аналогичную той, которую мы ожидали бы увидеть, если бы они испытали хронический стресс повторного социального поражения," Godbout сказал.
Поскольку примированный тип иммунных клеток сохранялся в селезенке, исследователи удалили селезенки мышей после повторной сенсибилизации, вызванной социальным поражением. После удаления селезенки исследователи обнаружили, что чувствительные к стрессу мыши больше не были чувствительны к острому стрессору и восстановлению тревожности. Ученые также не обнаружили доставку иммунных клеток в мозг или тревожное поведение. Это открытие указывало на селезенку как на источник иммунных клеток, реагирующих на острый стрессор.
"Наши коллеги, изучающие поведение, говорят о сенсибилизации," Шеридан сказал. "Очевидно, мыши, подвергавшиеся неоднократному стрессу, были сенсибилизированы. Мы добавляем, что сенсибилизация связана с определенным типом клеток, которые находятся в селезенке после начальной сенсибилизации.
"Ключ в этих клетках. Они берут начало в костном мозге, но с точки зрения сенсибилизации селезенка является важным органом."
Шеридан также отметил, что другие ученые тестируют образцы крови пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством на наличие биомаркеров, таких как иммунные клетки или провоспалительные белки, которые могут указывать на то, что пациенты находятся в состоянии стресс-сенсибилизации.
"Эта работа подтвердит некоторые из их подходов," он сказал.
Отсюда исследователи планируют сравнить профили иммунных клеток, которые перемещаются в мозг, и селезенку во время стрессовой реакции.