Исследование, связывающее процесс старения с разрушением плотно упакованных пучков клеточной ДНК, может привести к методам предотвращения и лечения возрастных заболеваний, таких как рак, диабет и болезнь Альцгеймера, как подробно описано 30 апреля 2015 года в Science.
В ходе исследования ученые из Института Солка и Китайской академии наук обнаружили, что генетические мутации, лежащие в основе синдрома Вернера, расстройства, которое приводит к преждевременному старению и смерти, привели к ухудшению состояния связок ДНК, известных как гетерохроматин.
Открытие, ставшее возможным благодаря сочетанию передовых технологий стволовых клеток и редактирования генов, может привести к способам противодействия возрастным физиологическим нарушениям путем предотвращения или обращения вспять повреждения гетерохроматина.
"Наши результаты показывают, что мутация гена, вызывающая синдром Вернера, приводит к дезорганизации гетерохроматина, и что это нарушение нормальной упаковки ДНК является ключевым фактором старения," говорит Хуан Карлос Изписуа Бельмонте, старший автор статьи. "Это имеет последствия не только для синдрома Вернера, поскольку он определяет центральный механизм старения – дезорганизацию гетерохроматина, – который, как было показано, является обратимым."
Синдром Вернера – это генетическое заболевание, из-за которого люди стареют быстрее, чем обычно. Он поражает примерно одного из 200000 человек в Соединенных Штатах. Люди с этим расстройством в раннем возрасте страдают возрастными заболеваниями, включая катаракту, диабет 2 типа, затвердение артерий, остеопороз и рак, и большинство из них умирают в возрасте от 40 до 50 лет.
Заболевание вызвано мутацией геликазоподобного гена RecQ синдрома Вернера, сокращенно известного как ген WRN, который генерирует белок WRN. Предыдущие исследования показали, что нормальная форма белка – это фермент, который поддерживает структуру и целостность ДНК человека. Когда белок мутирует при синдроме Вернера, он нарушает репликацию и репарацию ДНК и экспрессию генов, что, как считалось, вызывает преждевременное старение. Однако было неясно, как именно мутировавший белок WRN нарушил эти важные клеточные процессы.
В своем исследовании ученые Солка стремились точно определить, как мутировавший белок WRN вызывает столько клеточного хаоса. Для этого они создали клеточную модель синдрома Вернера, используя передовую технологию редактирования генов для удаления гена WRN в стволовых клетках человека. Эта модель заболевания стволовыми клетками дала ученым беспрецедентную возможность изучать быстро стареющие клетки в лаборатории. Полученные клетки имитировали генетические мутации, наблюдаемые у реальных пациентов с синдромом Вернера, поэтому клетки начали стареть быстрее, чем обычно. При ближайшем рассмотрении ученые обнаружили, что делеция гена WRN также привела к нарушениям структуры гетерохроматина, плотно упакованной ДНК, обнаруженной в ядре клетки.
Эта связка ДНК действует как коммутатор для контроля активности генов и управляет сложным молекулярным механизмом клетки. На внешней стороне пучков гетерохроматина находятся химические маркеры, известные как эпигенетические метки, которые контролируют структуру гетерохроматина. Например, изменения в этих химических переключателях могут изменить архитектуру гетерохроматина, вызывая экспрессию генов или подавление их звука.
Исследователи Солка обнаружили, что делеция гена WRN приводит к дезорганизации гетерохроматина, указывая на важную роль белка WRN в поддержании гетерохроматина. И, действительно, в дальнейших экспериментах они показали, что белок напрямую взаимодействует с молекулярными структурами, которые, как известно, стабилизируют гетерохроматин, – открывая своего рода «дымящееся ружье», которое впервые напрямую связывает мутированный белок WRN с дестабилизацией гетерохроматина.
"Наше исследование связывает точки между синдромом Вернера и дезорганизацией гетерохроматина, описывая молекулярный механизм, с помощью которого генетическая мутация приводит к общему нарушению клеточных процессов, нарушая эпигенетическую регуляцию," говорит Изписуа Бельмонте. "В более широком смысле, это предполагает, что накопленные изменения в структуре гетерохроматина могут быть основной причиной клеточного старения. Возникает вопрос, можем ли мы отменить эти изменения – например, реконструировать старый дом или автомобиль – чтобы предотвратить или даже обратить вспять возрастные спады и болезни."
Изписуа Бельмонте добавил, что потребуются более обширные исследования, чтобы полностью понять роль дезорганизации гетерохроматина в старении, включая то, как он взаимодействует с другими клеточными процессами, участвующими в старении, такими как укорочение концов хромосом, известных как теломеры. Кроме того, команда Изписуа Бельмонте разрабатывает технологии эпигенетического редактирования, чтобы обратить вспять эпигенетические изменения, влияющие на старение и болезни человека.