Группа исследователей из Калифорнийского университета в Дэвисе и Пекинского университета, Китай, обнаружила новый механизм, объясняющий, почему длительное использование высоких доз хорошо известного обезболивающего от артрита Vioxx приводит к сердечным приступам и инсультам. Их новаторские исследования могут проложить путь к более безопасному лекарству для миллионов пациентов с артритом, страдающих острой и хронической болью.
Используя метаболомное профилирование для анализа плазмы мышей (грызунов), ученые обнаружили, что Vioxx вызывает резкое увеличение регулирующего липида, что может быть основным фактором сердечных приступов и инсультов, связанных с высокими уровнями препарата и других селективных ингибиторов ЦОГ-2. , известный как "коксибы."
"Это крупный прорыв, который может привести к созданию более эффективных лекарств для людей, страдающих от острой боли," сказал энтомолог-химик Брюс Хэммок, выдающийся профессор энтомологии с совместным приемом в онкологическом центре Калифорнийского университета в Дэвисе. Исследования проводились в лабораториях Hammock, клеточного биолога Нипавана Чиамвимонвата, отдела сердечно-сосудистой медицины Калифорнийского университета в Дэвисе; и физиолог И Чжу, Пекинский университет.
Исследование будет опубликовано на неделе сентября. 13 в Трудах Национальной академии наук.
"Наше исследование метаболомики обнаружило, что 20-гидроксиэйкозатетрасановая кислота, также известная как 20-HETE, способствует сердечно-сосудистым событиям, опосредованным Vioxx," сказал биоаналитический химик Калифорнийского университета в Дэвисе Цзюнь-Ян Лю, старший автор статьи и пятилетний член лаборатории Брюса Хаммока.
Миллионы пациентов с артритом принимали Vioxx до его ухода с мирового рынка в 2004 году. Виокс, нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) и коксиб от острой и хронической боли, особенно при артрите и остеоартрите, присутствовали на рынке в течение пяти лет. Merck & Co. добровольно отозвал его в сентябре 2004 года из-за опасений по поводу повышенного риска сердечных приступов и инсультов.
По словам Лю, хроническое введение высоких уровней селективных ингибиторов ЦОГ-2, особенно рофекоксиба и вальдекоксиба, увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний.
Кардиолог Гарретт Дж. Гросс, профессор кафедры фармакологии и токсикологии Медицинского колледжа Висконсина, Милуоки, не имеющий отношения к исследованию, охарактеризовал исследование, проведенное в Калифорнийском университете в Дэвисе, как "очень важная находка."
"Недавнее открытие Hammock и его сотрудников из Калифорнийского университета в Дэвисе о том, что концентрации 20-HETE в плазме мышей могут быть значительным биомаркером, который может предсказать предрасположенность пациентов к неблагоприятным сердечно-сосудистым событиям при приеме селективных ингибиторов ЦОГ-2, таких как рофекоксиб, является серьезным биомаркером. важное и новое открытие," Гросс сказал. "Это открытие может помочь раскрыть неожиданное возникновение и потенциальный механизм, ответственный за внезапную сердечную смерть у ряда пациентов, принимающих ингибиторы ЦОГ-2 при воспалительных заболеваниях, таких как артрит. Это очень важное открытие, которое может привести к более безопасному применению этих препаратов у отдельных пациентов с инвалидизирующими воспалительными расстройствами и может привести к разработке более селективных препаратов для использования у этих типов пациентов."
Уролог Ральф Девере Уайт, профессор урологии Медицинской школы Калифорнийского университета в Дэвисе и директор онкологического центра Калифорнийского университета в Дэвисе, охарактеризовал исследование как "чрезвычайно захватывающий."
"Виокс и другие препараты этого класса были сочтены весьма перспективными в умеренных количествах," Девере Уайт сказал. "Тот факт, что лаборатория Hammock обнаружила, почему это лекарство может приводить к сердечным приступам и инсультам, и способна количественно оценить вредные факты, чрезвычайно волнует. Я надеюсь, что пациенты смогут безопасно использовать этот препарат в будущем или заблокировать пагубные эффекты, чтобы он имел все преимущества и не имел побочных эффектов."
Когда его попросили прокомментировать исследование, Ричард Роман, профессор и заведующий кафедрой фармакологии и токсикологии Медицинского центра Университета Миссисипи, обладающий опытом в области 20-HETE и кардиологии, сказал: "Рофекоксиб (Виокс), ингибитор ЦОГ2, который широко использовался для снятия боли, был недавно снят с продажи, поскольку он увеличивает риск сердечного приступа и инсульта. Механизм побочного действия не установлен. Исследование Hammock et al. Является важным прорывом, поскольку оно показывает, что рофекоксиб повышает уровень 20-HETE в крови, который является мощным сужением сосудов в сердце и головном мозге, и они показали, что он также увеличивает агрегацию тромбоцитов и образование сгустков."
"Далее они продемонстрировали," Роман сказал, "что этот неблагоприятный эффект был связан со способностью соединения ингибировать фермент COX2, который, по-видимому, играет важную роль в метаболизме и инактивации 20-HETE в организме. В целом это исследование предполагает, что сердечно-сосудистый риск, связанный с приемом Виокса, не уникален для этого препарата, но, вероятно, разделяется всеми членами этого класса препаратов. Это также указывает на то, что можно было бы предсказать пациентов, которые подвержены риску сердечно-сосудистых событий, отслеживая уровни 20-HETE в сыворотке крови."
"Очевидно, что теперь необходимы дополнительные исследования для измерения уровней 20-HETE у пациентов, получавших ингибиторы COX2, потому что текущее исследование было проведено на мышах, и относительная важность ферментов COX2 в метаболизме 20-HETE может существенно отличаться у человека по сравнению с мышью."
В национальном масштабе около 46 миллионов человек страдают артритом. "И почти миллион пациентов ежегодно попадают в больницы из-за артрита," Гамак сказал. "Им действительно нужны эффективные и безопасные лекарства, чтобы облегчить боль."
Ученые Калифорнийского университета в Дэвисе предсказали, что их исследования откроют новые стратегии для разработки более безопасных коксибов. Например, подавление регуляции ферментов CYP4A и CYP4F может снизить уровень циркуляции 20-HETE, что может уменьшить сердечно-сосудистые события, связанные с коксибами.