Генная терапия тяжелой наследственной слепоты, которая привела к значительным улучшениям в прошлом году у 12 детей и молодых людей, получивших лечение в ходе клинических испытаний, преодолела еще одно препятствие. Та же исследовательская группа, которая проводила испытание на людях, теперь сообщает, что исследование на животных показало, что вторая инъекция генов в противоположный, ранее не леченный глаз безопасна и эффективна, без признаков вмешательства со стороны нежелательных иммунных реакций после предыдущей инъекции.
Эти новые результаты показывают, что пациенты, которым генная терапия на одном глазу приносит пользу, могут испытывать аналогичные преимущества от лечения на другом глазу врожденного амавроза Лебера (ВМС), заболевания сетчатки, которое в зрелом возрасте прогрессирует до полной слепоты. Исследователи проявили осторожность, обработав только один глаз в испытании на людях.
В текущем исследовании исследовательская группа не обнаружила доказательств токсических побочных эффектов в крови или глазах 10 животных – шести собак и четырех обезьян – которые получали генную терапию. Каждое животное получало инъекцию сначала в правый глаз, а затем в левый глаз через 14 дней. Все шесть собак, которые были специально выведены с целью иметь врожденную слепоту, обладали улучшенным зрением, в дополнение к отсутствию токсических эффектов от генной терапии.
Исследователи из Медицинской школы Пенсильванского университета и Детской больницы Филадельфии, а также коллеги из двух других учреждений опубликовали сегодня свое исследование в журнале Science Translational Medicine. Первые авторы – Дефне Амадо из F.M. Кирби Центр молекулярной офтальмологии в Пенсильвании, и Федерико Мингоцци, доктор философии.D., Центра клеточной и молекулярной терапии Детской больницы.
"Мы разработали это исследование для изучения иммунологических последствий введения инъекции генной терапии во второй глаз после лечения первого," сказал автор-корреспондент Жан Беннетт, М.D., Ph.D., F.M. Кирби профессор офтальмологии в Пенсильвании. "Хорошая новость заключается в том, что у животных вторая инъекция, как и первая, является доброкачественной."
Как и в испытаниях этой генной терапии на людях, исследователи упаковали нормальную версию гена, отсутствующего в LCA, внутри генно-инженерного вектора, аденоассоциированного вируса (AAV). Вектор доставляет ген в клетки сетчатки, где ген вырабатывает фермент, восстанавливающий световые рецепторы. Хотя используемый вирус не вызывает заболеваний у человека, ранее он вызвал иммунный ответ, который прервал первоначальные преимущества генной терапии, особенно в 2002 году в испытании на людях генной терапии гемофилии, связанной с нарушением свертываемости крови.
"Наше текущее исследование на крупных животных дает обнадеживающие признаки того, что иммунные реакции не будут мешать генной терапии человека в обоих глазах," сказала соавтор Катерина А. Высокая, M.D., пионер в генной терапии, который помог провести исследование гемофилии. "Как и люди, обезьяны вырабатывают нейтрализующие антитела против как естественного, так и введенного AAV, но эти антитела не мешают введенному гену продуцировать желаемый фермент." Хай – директор Центра клеточной и молекулярной терапии (CCMT) в Детской больнице, который произвел вектор, используемый в текущем исследовании и предыдущем испытании LCA на людях.
В исследовании LCA на людях, о котором сообщалось в прошлом году, исследователи CHOP / Penn во главе с Bennett, High и специалистом по сетчатке Альбертом М. Магуайр, М.D., доцент офтальмологии в Пенсильвании, вводил вектор только в один глаз каждому из 12 своих пациентов. Поскольку лечение было экспериментальным, исследователи оставили один глаз без лечения в случае неожиданных осложнений. После того, как у испытуемых было частично восстановлено зрение на обработанных глазах, многие хотели получить такое же лечение на другом глазу. Текущее исследование продвигает эту возможность, и исследовательская группа планирует еще одно клиническое испытание генной терапии LCA, которое может включать некоторых субъектов из первой группы.
Кроме того, результаты могут создать основу для генной терапии у пациентов с LCA, которые были исключены из предыдущего исследования. Применяя консервативный подход, исследователи не лечили пациентов, у которых в крови уже были нейтрализующие антитела против AAV. До четверти всех людей могут быть носителями этих антител к подростковому и молодому возрасту. К счастью, в отличие от других органов глаза человека и животных изолированы от этих циркулирующих антител. (Соавтор Стивен Орлин, М.D., из Penn’s Scheie Eye Institute, провел исследования образцов человека и показал, что даже когда антитела к AAV были на высоком уровне в крови, антитела в глазу оставались на уровне фона или близком к нему). Авторы приходят к выводу, что присутствие этих антител в крови, скорее всего, не помешает эффективному переносу генов в глазах человека.
Финансовая поддержка поступила от CCMT, Педиатрического центра дегенерации сетчатки CHOP-PENN, спонсируемого Фондом борьбы со слепотой, Национальных институтов здравоохранения, исследований по профилактике слепоты, Hope for Vision, Фонда Пола и Эванины Макколл в Институте глаз Шейи и F.M. Фонд Кирби. Доктор. Хай – исследователь Медицинского института Говарда Хьюза, который также оказал поддержку.